Imunologija- sterilitet i subklinicki pobacaj- Level 1 -br.1

Cici,mislim na tebe...javi se da si dobro...
jesam off topic,ali čekam te na ovoj temi.

Cici...kako je bilo? javi se...Evo prekopiraću jedan tekst, mada je o tome dosta napisano:Imunološki neuspjeh implantacije: racionalno liječenje



Trenutno, s vrlo malo iznimaka, liječnici koji se bave medicinski potpomognutom oplodnjom teže objašnjavanju neobjašnjenog i/ili ponovljenog neuspjeha postupka izvantjelesne oplodnje lošom kvalitetom jajnih stanica te kao moguće rješenje preporučuju promjenu postupka stimulacije. Činjenica da nakon neuspjelog postupka izvantjelesne oplodnje treba pokušati ponovo s istim protokolom previše je pojednostavljena. Postoje brojni razlozi, osim embriološkog, koji mogu biti odgovorni za neuspjeh postupka. Ovaj se članak bavi imunološkim čimbenicima koji mogu izazvati izostanak implantacije.

Imunologija i implantacija

Proces implantacije počinje šest do sedam dana nakon oplodnje jajne stanice. U to vrijeme specijalizirane embrionalne stanice (trofoblast), koje kasnije postanu placenta, počinju rasti u kontaktu s endometrijem (zidom maternice). Kad se trofoblast i endometrij sretnu, počinje dijalog između embrija i imunološkog sustava majke izlučivanjem kemikalija nalik hormonima zvanih citokina. Jednostavno rečeno, imunološki sustav majke pokušava razumjeti je li embrij strano tijelo koje prijeti njenom zdravlju (npr. rak ili infekcija) i koje treba odstraniti, dok zametak pokušava reći majci nemoj me ubiti, ja sam tvoj, te je za to potreban složen imunološki dijalog. Od najranije faze, trofoblast uspostavlja temelj nutricionalnog, hormonskog i dišnog razmjenjivanja između majke i djeteta. Interaktivan proces implantacije je važan ne samo opstanku ploda u ranoj trudnoći već i kvaliteti života djeteta nakon rođenja.

Budući da je imunološki dijalog toliko važan, nije čudo da je nenormalnost u imunološkoj interakciji tijekom implantacije predstavljena kao uzrok rekurentnih spontanih pobačaja, gubitka ploda u kasnoj trudnoći, neuspjeha IVF-a i neplodnosti. Nepotpuna lista imunoloških faktora u tim situacijama uključuje antifosfolipidna antitijela (APA), antitijela na štitnjaču (antithyroid antibodies, ATA), i vjerojatno najvažnije od svega, aktivirane NK stanice (natural killer, prirodne ubojice). Trenutno te imunološke markere mogu adekvatno i precizno mjeriti tek nekoliko visoko specijaliziranih laboratorija za reproduktivnu imunologiju u SAD-u, iz krvnih uzoraka pacijenata.

Antifosfolipidna antitijela (APA)

Brojni znanstveni radovi potvrdili su da pacijentice s dva ili više neuspjela postupka izvantjelesne oplodnje često imaju povišene razine cirkulirajućih antifosfolipidnih antitijela. Do 50% žena s endometriozom i idiopatskom dijagnozom imaju APA-ove u krvi. Bez obzira na to, uloga APA u ishodu postupka je kontroverzna. Godine 1995. predložili smo tretman APA-pozitivnih žena bez muškog faktora s minidozom heparina i aspirina da bismo povećali postotak implantiranih embrija. Heparin odbija APA dalje od stanica trofoblasta (što im omogućuje bolji rast), dok aspirin inhibira krvna zrnca od prijanjanja na rani trofoblast i preventira stvaranje malih ugrušaka u krvnim žilicama koje nastaju između maternice i fetusa. Dalje smo potvrdili da terapija heparinom/aspirinom poboljšava ishod IVF-a samo kod onih žena čije je APA testiranje bilo pozitivno na antitijela koja nisu phosphatidylethanolamine (PE) ili phosphatidylserine (PS). Ako su žene imale IgG/IgM antitijela na PE ili PS tada je IVIg terapija, počevši tjedan dana prije transfera, umjesto heparina/aspirina, bila bolja u poboljšavanju postotka implantacije i rađanja.

Nedavno smo primijetili da je heparin bez aspirina jednako učinkovit pa aspirin više ne dajemo pacijenticama. Dolje navedeni razlozi nas navode na pretpostavku da APA, umjesto da uzrokuju izostanak implantacije, mogu služiti za identifikaciju pacijentica koje su pod većim rizikom izostanka implantacije, kroz embriotoksično izlučivanje NK stanica, koje su zapravo pravi krivci:

· u slučajevima s muškim faktorom, APA ne izgleda kao da ima utjecaja na uspjeh IVFa

· samo APA-pozitivne žene koje imaju i povišenu aktivnost NK stanica benefitiraju od selektivne imunoterapije s IVIg.

· više od 75% APA+ žena koje imaju povećanu aktivnost NK stanica također imaju PE i/ili PS antitijela

Natural Killer (NK) stanice

Nakon ovulacije i tijekom rane trudnoće, NK stanice čine više od 70% bijelih krvnih zrnaca u endometriju. NK stanice proizvode mnogo lokalnih hormona zvanih TH-1 citokina. Nekontrolirano i preveliko izlučivanje TH-1 citokina je vrlo toksično trofoblastima i endometrijalnim stanicama, te vodi programiranoj smrti tih stanica (apoptozi), i dakle, izostanku implantacije. U sljedećim slučajevima su te NK stanice abnormalno aktivirane te proizvode TH-1 citokine:

· kad muž i žena dijele DQ-alpha sličnost; u takvim slučajevima, obično par ima rekurentne spontane pobačaje umjesto neplodnosti (opaska prevoditeljice: neki doktori se ne slažu s time i kažu da 50% normalnih parova dijeli DQ-alpha sličnosti)

· u pacijentica koje imaju pelvične bolesti (npr. endometriozu) i abnormalni APA test

· u 50% slučajeva gdje žena ima antitijela na vlastitu štitnjaču (ATA)

Dio aktiviranih NK stanice (NKa) prelazi iz endometrija u krvotok, gdje se njihova toksičnost može mjeriti uzimanjem krvi. Terapija IVIg-om, započeta tjedan dana prije transfera, može smiriti NKa, i smanjiti rizik od izostale implantacije.

Citotoksični limfociti (CTLs)

CTLs izlučuju toksine (perforine i granzime) i TH-1 citokine koji su antiteza TH-2 citokinima (koji su neophodni za aktiviranje B-stanica koje produciraju antitijela). Toksini i TH-1 citokini oštećuju ili ubijaju stanice koje formiraju korijen embrijskog sustava (tj. trofoblast). CTLs i NKa stanice reguliraju i kontroliraju do kojeg se stupnja trofoblast i placenta stapaju s endometrijem kao i do kojeg će stupnja majčino tijelo prihvatiti i tolerirati alograft, stranu fetalnu transplantaciju tj. embrij. Studije su pokazale da žene koje imaju rekurentne spontane pobačaje imaju značajno više razine CTL-a, NKa i TH-1 citokina (tj. povećani embriotoksični faktor) u svojem endometriju kao i u krvotoku.

Antitijela na štitnjaču (ATA)

Jasna veza je uspostavljena između ATA i neuspjeha reproduktivnog sustava (posebno rekurentnog spontanog pobačaja i neplodnosti). Uočili smo udvostručavanju uspjeha IVF-a kad se IVIg terapija primjenjuje na ATA+ pacijentice. IVIg terapija bi trebala biti započeta prije stimulacije i ponovljena još jednom nakon potvrđene trudnoća. Oko 50% žena koje imaju ATAs također imaju NKa. Rizik neuspjele implantacije kod ATA+ žena se izgleda događa samo ako su ATAs nađene zajedno s NKa.

HLA kompatibilnost; HLA-G i DQ-alpha

Trudnoća mora biti prepoznata kao strano tijelo da bi se aktivirao imunološki mehanizam. HLA kompatibilnost igra važnu ulogu u tom prepoznavanju (HLA-A, B, C, DR, DQ, i DP). Ako očev HLA kompleks previše sliči majčinom HLA kompleksu, tada do tog prepoznavanja ne dolazi i događa se spontani pobačaj ili izostala implantacija. HLA-G je jedinstven HLA koje izlučuju citotrofoblastne stanice koje čine unutarnji sloj placente. HLA-G isotip je važan za majčino toleriranje fetusa i služi kao imunosupresant. Drugim riječima, HLA-G služi kao obrambeni mehanizam zaštićujući placentu (embrij) od majčinih NK stanica. Nedavno smo uočili da je moguće dokučiti implantacijski potencijal svakog embrija prije IVF implantacije. Prisutnost visokih razina sHLA-G ima pozitivnu prediktivnu vrijednost veću od 70% kod žena mlađih od 39 godina i preko 50% u žena od 39. do 44. godine.

Embrijski očinski antigeni reguliraju izlučivanje trofoblastičnog HLA-G, koji održava balasiranim odnos TH-1 : TH-2 izlučivanja od strane T-stanica (CD-4). Kad je HLA-G odsutan, normalan rast trofoblasta i implantacija embrija se ne može dogoditi. Kad muž i žena dijele nekoliko HLA antigena (npr. HLA-A, B, C, DR, DQ ili DP), TH-1 dominira nad TH2. To često izaziva nagli neuspjeh implantacije, najčešće u obliku rekurentnog spontanog pobačaja i ponekad kao neobjašnjeni neuspjeh IVF-a.

Liječenje



Kortikosteroidna terapija (Prednisone, Prenisolone i Dexamethasone)

Steroidna terapija je dio rutine u većini IVF klinika. Neki liječnici zagovaraju dnevno korištenje methyl prednisolone, a neki oralni dexamethasone počevši 10-ak dana prije početka stimulacije gonadotropinima sve do negativne bete, kad se postupno prestane uzimati tijekom tjedan dana. Trudne pacijentice nastavljaju uzimati dexamethasone tijekom prvog tromjesečja. Vjeruje se da steroidi djeluju inhibiranjem imunog sistema.

Heparin

Postoje podaci da potkožne injekcije heparina (5,000 IU dvaput dnevno zbog ženskih uzroka neplodnosti, s pozitivnim APA, ali negativnim NK stanicama) značajno povećavaju ratu rađanja. Heparin se ne daje od dana punkcije do dana transfera, kad ponovo počinje i traje sve do osmog tjedna trudnoće. Heparin, vjeruje se, djeluje tako da odbija APAs od površine trofoblasta (rani korijen embrionalnog sustava). Ako su krvna zrnca normalna i regularno kontrolirana, i heparin izostane na dan punkcije, praktički je bez ikakvog rizika.

Intravenozni imunoglobulin (IVIg)

Intravenozni imunoglobulin (IVIg) je sterilni proteinski preparat koji se dobije od ljudske krvi, uz strogu kontrolu bakterijskih ili virusnih infekcija. IVIg djeluje na četiri načina:
supresira aktivirane NK (NKa) stanice
smanjuje aktivnost CTLs (aktiviranih T-stanica) koje mogu ozlijediti rani implantirajući sustav
vjeruje se da IVIg smanjuje sposobnost B-stanica da proizvode antitijela kao APA i ATA
IVIg sadrži razna druga antitijela koja neutraliziraju antitijela koja mogu napasti embrionalni sustav.

Tisak je o IVIg-u nezasluženo loše pisao. Budući da je to produkt dobiven od krvi, postoji strah od HIV-a. Međutim, IVIg je u SAD-u i Velikoj Britaniji podložan najvećoj pažnji. Prema proizvođačima IVIg-a, ne postoji ni jedan slučaj prijenosa HIV-a u više od 2 milijuna doza i samo nekoliko slučajeva hepatitisa C. Nije ni čudo, budući da je IVIg deriviran od iste krvi koja se koristi i za transfuzije. Transfuzijom krvi u proteklih 7 godina nije zabilježen ni jedan slučaj zaraze.

Mi preporučujemo IVIg samo u slučajevima specifičnih kliničkih okolnosti kad unatoč transferima mnogobrojnih kvalitetnih embrija ne dolazi do implantacije, kad postoji povećana aktivnost NK stanica i kad je žena testirana za autoimune bolesti (ili postoji autoimuna povijest bolesti u obitelji). Izolirana povećana aktivnost NK stanica, bez drugih asociranih kliničkih situacija, nije sama po sebi indikacija za IVIg terapiju jer postoje žene koje su NKa+, a svejedno uspiju zatrudnjeti i imaju zdrave trudnoće - bez IVIg terapije. IVIg terapiju treba započeti barem 7 dana prije embriotransfera.

Selektivno korištenje imunoterapija nam je omogućilo uspješne trudnoće kod pacijentica koje su prije imale više IVF neuspjeha (4 ili više). Mnogim se pacijenticama savjetovalo da ne pokušavaju ponovo s vlastitim jajnim stanicama. U mnogim slučajevima pacijentice su uspješno rodile i nakon 10 neuspjelih IVF postupaka. Takav slučaj je bila 42-godišnja pacijenica koja je uspjela ostvariti trudnoću vlastitim jajnim stanicama nakon 22 uzastopna neuspjela postupka izvantjelesne oplodnje. Vjerujemo da se takvi rezultati ne bi mogli ostvariti bez selektivne imunomodulacije.

Faktori rizika

Žene koje su pod rizikom imunoloških problema:

· neobjašnjeni ili uzastopni neuspjeli postupci izvantjelesne oplodnje

· endometrioza

· idiopatska neplodnost

· obiteljska povijest autoimunih bolesti (npr. reumatoidni artritis, lupus ili hipotiroidizam)

Umjesto da uzrokuje izostanak implantacije, detektirani APAs (kod žena gdje neplodnost nije muški faktor) su vjerojatno markeri za rizičnu populaciju. Mi smo pokazali da u slučajevima ženske neplodnosti, žene pozitivne na APA, ali negativne na NKa, pokazuju povećane stope uspjeha ako su liječene heparinom. Također, žene koje su pozitivne na APA/ATA i pozitivne na NKa imaju povećane stope uspjeha kada su dobile IVIg dan prije punkcije.

Patuljci,hvala! Jeste bilo reči o ovome,ali ovako na jednom mestu,otvara oči...i ne čini nas moćnim

Hvala, Pari!:)))

.

Patuljci, ti si , članak je extra!!!!!!!!!!
Liki, ovde se ne radi o trombofiliji, već o imunološkim problemima koji su mnogo ozbiljniji. Sama trombofilija se mnogo lakše prati, ali o njoj na drugoj temi. Ja imam pozitivna antitela na štitnu žlezdu plus trombofiliju i imam iskustva i sa heparinom, aspitinom i kortikosteroidima, ali pozitivan rezultat je dala tek terapija imunoglobulinima zajedno sa njima. Na žalost, nisam sačuvala trudnoću, ali bilo je pomaka. Jedino mi nije jasno kako je moja dr. endokrinolog meni rekla da ATA nemaju nikakve veze sa implantacijom i trudnoćom....?????????Čak je smatrala da je moja terapija imunoglobulinima veoma radikalna i bezpotrebna

A pogresila sam temu upss izvinite .. brisem odmah

Patuljci, hvala za clanak, sjajan je!
pari draga, tu sam :0 U ponedeljak odradjena ta sterlna punkcija. trajalo jedno desetak minuta. Ubrizgala anesteziju u donji levi deo ledja, portom napravila mali rez, izvukla kostanu srz, zatvorila i to je to. lezala sam na stomaku tako da nista nisam videla, bolelo je zaista malo. Nista u poredjenju sa hsg na zivo! Sve vreme sam pricala sa medicinski bratom i doktorkom. Kazu da sam bila hrabrica Izasla sam sa osmehom iz ambulante, jedna baka mi ustala da sednem a ostali se pitali sta su mi radili, kad niko ne izlazi sa osmehom. sve u svemu , super je proslo. Juce sam skinula taj zavoj i hanzaplast, jos malo bolucka rez ali nista strasno. rezultati 18.2. sad cekanje.

Cici ti si najhrabrica Kutka!
Samo kad je prošlo...Biće sve uredu,brzo će 18.2.
ljubac,draga!

Cici ,hrabrice neka je i to prošlo.

Cici za hrabrost!
Bitno je da je sve prošlo kako treba.

Cici

Cici, BRAVO za tebe!

Patuljci, stvarno sjajan članak, moradoh danas da ga odštampam i natenane pročitam. Fala sestro, ovaj braćo!

Racili, i meni moja dr endokrinolog rekla kao i tebi tvoja za antitela. E sad, ko tu koga, videćemo! Igranka bez prekida!

Cici, pojma nisam imala sta sekod tebe desava... Citam korake, al' nikako da se po'vatam...
Iako se ne razumem mnogo u celu ovu pricu, uz tebe sam i zelim ti puno srece i sa nalazima i sa svim sto sleduje!

Cici...bravo! Hrabrice naša! I mojoj mami su predlagali tu punkciju, ona nije smela...Svaka čast!Devojke...da mogu da stavim smajlić, bio bi to onaj rumeni, što se stidi...Veliki zagrljaj za sve vas!

Cici, nemam prave reči za tvoju hrabrost, svaka čast!
Biksi, mišljenje hematologa je sasvim drugačije, kao i u ovom članku, i u mnogim drugim na temu ATA, tako da ozbiljno ramišljam da se prepustim isključivo hematologu...
Patuljci,

Hvala na podrsci, znate da znaci mnogooooo
Zoko, ni ja- otisla sam zbog atitela povisenih ATa, on je predlozio jos neke analize, tad se pojavio taj parapotein. Kao mi je rekao, ni on se nije nadao da ce ga naci tu. zbog njega radjena s.puncija i sad cekam rezultate i 18. na kontrolu. Sludjena i ja, ne znama sta me snalo, ali moram dalje, hvala sto ste uz mene

Cici

Cici svaka ti cast na hrabrosti. Mislila sam na tebe.

Cici, možeš li mi reći koja antitela na štitnu su ti bila povišena , da li anti TPO ili ona druga (da sad ne tražim kako se zovu)? Možeš li mi reći koliki ti je bio rezultat, ako te ne smaram previše?

Meni su povišena AtTPO dozvoljeno je do 35 a meni su 442
Attg dozvoljeno 40 a meni su 41,7

I Miljić je rekao da ne treba ništa, eventualno pronizon i to samo 5mg. Počinjem da sumnjam da se ovde sve radi na bazi ispitivanja, nekom ovako nekom onako pa gde upali. Racili, ja iskreno mislim da si ti srećna što si primala imunoglobuline jer ja o tome maštam i zujim kod doktora već 2-3 godine ali kao da me ne čuju

Cici
Svasta si pregurala do sada ali sam sigurna da ce sve ovo uskoro ostati iza tebe!!!Samo napred,kao i do sada.Veliki pozdrav!!!

Racili, meni su povisena antikardiolipinska antitela, tri puta za redom.( ako te interesuje mogu i vrednosti da ispisem) antitela na stitnu su mi za sada negativna tj nemam ih. naravno da ne smaras

Havla vam na lepim recima
cekam 18.2 da vidim te famozne rezultate

cici hrabrice nasa
molim se da rezultati budu u redu i krenes u borbu do cilja

Stigao i taj 18.2: evo izvestaja:
nadjeno 31% limfocita u kostanoj srzi
zakazana biopsija KOSTI za ponedeljak 21.2. U medjuvremenu uraditi uz abdomena i stimak pluca. Jos nije zakazana kontrola. Samo da vam se javim i ne znam sta bih pisala dalje, stavri ne izgledaju dobro, sumlja na neku gadost( ne smem ni da napisem koju). Sta mi prolazi kroz glavu nije za ove strane, ljubim vas sve do jedne
P.s ostajem da navijam za nove bebe, ja se od moje polako oprastam.....