Imunologija- sterilitet i subklinicki pobacaj- Level 1 -br.1

MAAki, ja sam u Nvom Sadu sve radila na Klinickom na odeljenju za prevenciju tromboze sto se tice imunologije. Tu mi je dr dala interni upt za tri bocice krvi koje sam vadila u njihovoj laboratoriji, pa sam jednu nosila u drugu zgradu za antitela. Torch test za viruse sam radila u Institu za javno zdravlje, sve na uput. Jedino sam platila MTHR na sudskoj medicini, ne znam da li to moze negde da se uradi na uput.

Mrvice hvala ti puno samo jos da priupitam jeli se zakazuje ili se samo ode sa uputima za Klinicki i Institut? Ovo mi mnogo znaci obzirom koliko kostaju analize, a koliko mogu da nam znace.

Zakazuje se, ako hoces mogu i da ti dam broj telefona i jednog i drugog.

Devojke ovo sam najnovije procitala pa rekoh da podelim sa vama sigurno ce se nesto izvuci iz svega ovoga

Imunološki poremećaji

Imunološki faktori
Neplodnost žena i imunoloski sistem
Imunološki neuspeh implantacije: racionalno lečenje
Imunologija i implantacija
Antifosfolipidna antitiela (APA)
Natural Killer (NK) celije
Citotoksični limfociti (CTLs)
Antitiela na štitnjaču (ATA)
HLA kompatibilnost; HLA-G i DQ-alpha
Kortikosteroidna terapija
Heparin
Intravenozni imunoglobulin (IVIg)
Faktori rizika


Imunološki faktori

I najširoj javnosti je poznato da su transplantacije organa skoro uvek neuspešne, ukoliko nisu praćene odgovarajućim medicinskim tretmanom kojim se "prigusuje" imunski sistem primaoca. Čak i kada se radi o transplantaciji organa između najbližih rodjaka kao sto su roditelji i deca, nijedan transplantirani organ ne može funkcionisati duze od 2 do 3 nedelje bez medicinskog tretmana. Kombinacija molekula (tzv. MHC molekuli) koji naše ćelije i organe cine stranim drugim ljudima, pa i nasim roditeljima, je jedinstvena za svaku osobu, jer samim oplodjenjem mi nasledjujemo polovinu ovih molekula od majke, a drugu polovinu od oca. Sigurno je da naucnici sirom sveta naporno rade kako bi problem odbacivanja transplantiranih organa resili na najbolji moguci nacin, ali shvatite ovo kao mali uvod u jednu sasvim drugu pricu.

Naime, radi se o tome da nam je priroda vec dala mnoga resenja za uspesnu transplantaciju organa. Ta resenja su sadrzana u fenomenu koji mi jednostavno nazivamo trudnocom. Svima je poznato da se u materici buduce majke citavih 40 nedelja razvija plod koji je polovinu svojih MHC molekula nasledio od oca. MHC molekuli bebinog oca su strani majcinom imunskom sistemu i ona bi reagovala na njih reakcijom odbacivanja u svakoj drugoj prilici, osim u trudnoci. To je ono sto je priroda i evolucija podarila samo sisarima. Dakle, moze se zakljuciti da u normalnoj trudnoci majka tolerise plod i posteljicu tokom citave trudnoce, iako se radi o stranim tkivima za majcin imuski sistem. Signali koji “prigusuju” imunski sistem trudnice i sprecavaju odbacivanje posteljice i ploda polaze pre svega sa samog embriona, posteljice i jajnika. Vec sredinom ciklusa (u vreme ovulacije) pocinje “prigusivanje” funkcije leukocita (belih krvnih zrnaca) sluzokoze materice i njihova priprema za prihvatanje oplodjenog jajasceta. Ukoliko leukociti sluzokoze materice ne budu na vreme “obavesteni” o embrionu koji se vec usadjuje, trudnoca je osudjena na propast. Mehanizmi pobacaja koji sledi su identicni mehanizmima odbacivanja transplantiranog organa. Mnoga istrazivanja su pokazala da se kod odredjenog broja parova koji ne mogu imati dece, mogu idetifikovati imunski faktori kao uzroci bracne neplodnosti. Uglavnom se radi o parovima kod kojih su sva ispitivanja pokazala dobre parametre plodnosti, kao sto su normalan spermogram i spermocitogram, prohodni jajovodi, ovulatorni ciklusi, normalan hormonski status kod oba partnera i sl. U ovakvim slucajevima do oplodnje najcesce dolazi, a ponekad i do odbacivanja tek usadjenog embriona. Sve se dogadja u drugoj polovini ciklusa, tako da “menstrualno” krvarenje dolazi na vreme. Ovakve “mini” pobacaje je relativno tesko dokazati, narocito zbog toga sto krvarenje ne izostaje ili kasni svega nekoliko dana. Druga, takodje relativno cesta mogucnost za sterilitet uzrokovan imunskim faktorima, je ta da antispermatozoidna antitela iz sekreta grlica, materice ili jajovoda ometaju kontakt izmedju jajne celije i spermatozoida. Imuski faktori mogu da budu odgovorni i za seriju pobacaja i trudnocu u kojoj se embrion ne razvija ili je on uginuo. U ovakvim slucajevima trudnoca se do odredjene starosti razvija normalno, da bi se na nekom kontrolnom ultrazvucnom pregledu ustanovilo da se plod nije razvio ili je vec uginuo.

Jedna od najdramaticnijih mogucnosti je kada trudnica naglo prokrvari, dobije bolove i na kraju trudnocu zavrsi pobacajem. Danas je poznato da najznacajniju ulogu u razvijanju imunskog steriliteta i serijskih pobacaja imaju takozvane celije “prirodne ubice” (eng. Natural Killer) ili NK celije. Glavni zadatak ovih celija je eliminisanje tumorskih, virusima zarazenih i transplantiranih celija, ali se one mogu aktivirati u trudnoci i “prepoznati” celije posteljice kao strane. Jednom aktivirane, NK celije se “prileljuju” za posteljicne celije i izlucuju jednu veoma toksicnu supstancu (citokin TNFα). Ovaj citokin ubija celije posteljice, usporava ili ometa pravilan razvoj embriona i moze dovesti do razvijanja anomalija, smrti ploda i pobacaja. Neki autori, pojavu “lepljenja” NK celija za posteljicne celije nazivaju “dodirom smrti” ili “poljupcem smrti” (vidi sliku). Jedan od uzroka za ponovljene neuspesne pokusaje IVF moze biti sadrzan u neadekvatnoj regulaciji majcinog imunskog sistema. Dobra imunoterapijska priprema za IVF od strane reproduktivnog imunologa znacjno povecava sanse za uspeh ove metode. Poremecaji regulacije imunskog sistema trudnice mogu uslediti i kasnije, u relativno odmakloj trudnoci (vise od 16 nedelja), kada se manifestuju kao sindrom povisenog krvnog pritiska, pojava proteina u mokraci i otoka. I u ovim situacijama gotovo odlucujucu ulogu imaju TNFα, NK celije, njihova agresija na posteljicu i smanjivanje kapaciteta posteljice da ishrani plod. Ovakve trudnoce se mogu zavrsiti kao “veliki” spontani pobacaj ili prevremeni porodjaj, kao i zastojem u rastu ploda, pa cak i iznenadnom smrcu ploda. Do nedavno se pretpostavljalo da su poremecaji imunske regulacije i tolerancije posteljice i ploda u trudnoci povezani samo sa problemima koji se ticu same trudnoce. Medjutim, najnovija istrazivanja su pokazala da skoro svi ispadi imunske prirode koji se desavaju kod trudnice mogu ostaviti “otisak” na razvijanje i funkcionisanje imunskog sistema ploda. Jednostavnije receno, alergijske ili autoimunske bolesti deteta mogu biti manje ili vise povezane sa poremecajima imunoregulacije majcinog imunskog sistema u trudnocu. Osim toga, “slaba otpornost” deteta prema raznim uzrocnicima infekcija moze biti povezana sa stanjem imunskog sistema majke tokom trudnoce. U razvijanju netolerancije majcinog imunskog sistema prema posteljici i plodu mogu ucestvovati mnogi faktori. Najcesce su to virusne i ostale infekcije, uzimanje lekova koji menjaju nacin funkcionisanja imunskog sistema, urodjena agresivnost imunskog sistema ili nedostaci u mehanizmima komunikacije i “prigusivanja” imunskih celija u pripremnim fazama za trudnocu i samoj trudnoci. Sterilitet muskaraca takodje moze biti prouzrokovan imunskim faktorima. Skoro sve infekcije, povrede ili druga oboljenja testisa pokrecu autoimunsko zapaljenje testisa i produkciju antispermatozoidnih antitela. Ova antitela mogu ostetiti spermatozoide, smanjiti im pokretiljivost, otpornost, ili onemoguciti vezivanje spermatozoida za jajnu celiju.

U ovom tekstu su navedeni i ukratko definisani samo osnovni problemi reproduktivne imunologije, jedne relativno nove biomedicinske grane koja uspesno objedinjuje problematiku ginekolgije i imunologije. U tzv. zapadnom svetu postoje institucije koje se bave iskljucivo problematikom reproduktivne imunologije. U poslednjih deset godina izgradjeno je na stotine terapijskih protokola lecenja reproduktivnih problema imunske etiologije, ukljucujuci terapiju citokinima, prostaglandinima, hormonima, faktorima rasta, kortikosteroidima, selektivnim inhibitorima sinteze prostglandina, imunopotencijacijom partnerovim leukocitima i td. Na kraju treba reci da je efikasnost reproduktivne imunologije, njenih protokola i metoda u lecenju bracne neplodnosti ili ponovljenih spontanih pobacaja prilicno velika. Naravno, pre nego sto se primeni bilo kakav imunoterapijski protokol potrebno je precizno identifikovati i dokazati imunske faktore kao uzrocnike bracne neplodnosti.
VRH
Neplodnost žena i imunoloski sistem

Iako mlada i relativno nepoznata grana imunologije, reproduktivna imunologija je u poslednje vreme napravila krupne korake prema identifikaciji mehanizama i faktora koji su odgovorni za neplodnost zena, pojavu spontanih pobacaja i razlicita oboljenja dece iz takozvanih “visokorizicnih trudnoca”. Bez obzira na veoma komplikovani odnos imunskog i reproduktivnog sistema zene, problem neplodnosti uzrokovan imunskim faktorima se moze svesti na svega nekoliko mogucnosti. Jedna od njih je da zena razvija imunsku “netrpeljivost” prema spermatozoidima ili da se imunska “netrpeljivost” odnosi na plod i posteljicu sto se zavrsava njihovim odbacivanjem kao kada su u pitanju “strana tela”. U oba slucaja posledica je bracni sterilitet iako se najcesce kod oba partnera mogu dokazati dobri parametri plodnosti, kao sto su uredan spermogram, ovulatorni ciklusi, prohodni jajovodi, uredni menstrualni ciklusi, normalni hormonski profili oba opartnera i sl.

Neplodnost zena uzrokovana imunskim faktorima najcesce se manifestuje kao reakcija na partnerove spermatozoide ili kao reakcija odbacivanja posteljice i ploda. U prvom slucaju imunski sistem zene reaguje na pojavu partnerovih spermatozoida produkcijom tzv. antispermatozoidnih antitela. Ova antitela su prisutna u krvotoku zene ali i u vaginalnom sekretu, kao i sekretu grlica, materice i jajovoda. Posle odnosa, kada spermatozoidi zapocnu svoje probijanje kroz grlic, matericu i jajovode, antispermatozoidna antitela se "lepe" za povrsinu spermatozoida. Ova antitela mogu dovesti do smrti spermatozoida, njihovog "lepljenja" za druge spermatozoide, smanjenja brzine i pokretljivosti, kao i do "dezorjentisanja" u njihovom kretanju. U svakom slucaju, spermatozoidi optereceni antispermatozoidnim antitelima vrlo tesko nalaze put do jajne celije. Cak i u slucaju da spermatozoid dodje do jajne celije, u prisustvu antispermatozoidnih antitela oplodjenje je prakticno nemoguce. Pouzdano se zna da je za oplodjenje neophodan kontakt spermatozoida i jajne celije koji se ostvaruje preko specijalnih molekula, takozvanih receptora. Antispermatozoidna antitela cine nemogucim upravo receptorsko vezivanje spermatozoida i jajne celije. Opisani mehanizam je jedan od cestih razloga za infertilitet paraova ciji su parametri plodnosti najcesce u granicama normalnog. Antispermatozoidna antitela mogu proizvesti i muskarci, kada se ona mogu identifikovati u krvotoku ili samoj spermi. Mehanizam kojim ova antitela blokiraju oplodjenje jajne celije je skoro identicno kao u slucaju kada ih produkuju zene. Pojava antispermatozoidnih antitela kod muskaraca najcesce je posledica infekcije, povreda i hirurskih intervencija na testisima. O odnosu muskog steriliteta i imunskog sistema, mozda ce biti vise reci u nekom od narednih brojeva. Druga mogucnost za neplodnost zene koja je uzrokovana imunskim faktorima je razvijanje imunske netrpeljivosti prema posteljici i plodu. U ovim slucajevima do oplodjenja dolazi bez vecih problema. Medjutim, prvi kontakt oplodjene jane celije (sada u fazi blastociste) sa leukocitima (belim krvnim celijama) sluzokoze materice dovodi do njihove aktivacije, napada na balstocistu i njenog unistenja. Ovakav pobacaj se naziva subklinickim pobacajem, zbog toga sto je relativno tesko dokazati da je trudnoca postojala. Menstrualno krvarenje kod zene dolazi "na vreme" ili kasni svega nekoliko dana. U ovakvim slucajevima, za sami mehanizam pobacaja nisu odgovorna antitela vec takozvane celije ubice (eng. Natural Killer Cells) ili NK celije.

Osim subklinickih i klinickih pobacaja, povisena aktivnost majcinih imunskih celija moze dovesti do smrti embriona i razvijanja tzv. zadrzanog pobacaja (Missed abortion) ili do fenomena koji se karakterise postojanjem trudnoce bez razvijanja embriona, sto ginekolozi nazivaju anembrionalnom trudnocom (Blighted ovum). Prirodna i glavna uloga NK celija u organizmu je borba protiv tumorskih celija i eliminacija virusima zarazenih celija. Prisustvo NK celija koje su sposobne da eliminisu tumorske i virusima zarazene celije u sluzokozi materice je sasvim prirodno i normalno, ali samo u prvoj fazi menstrualnog ciklusa. Neposredno pre ovulacije, pojavljuju se signali, koji omogucavaju eliminaciju NK celija iz sluzokoze materice tokom druge faze ciklusa. U normalnim okolnostima, kada je jajna celija oplodjena i usadjena u sluzokozu materice, ne postoji dovoljan broj aktiviranih NK celija koje bi mogle dovesti do pobacaja. Medjutim, ukoliko proces eliminacije NK celija iz sluzokoze materice tokom druge polovine ciklusa izostane i NK celije nastave svoju aktivnost, do trudnoce uopste ne dolazi ili se ona zavrsi kao manji ili veci pobacaj. Mehanizam kojim celije posteljice i embriona bivaju ubijene se sastoji u tome da se NK celije "prilepe" za posteljicne celije, a zatim pocinju sa lucenjem jedne veoma toksicne supstance koja se naziva tumor nekrotizujuci faktor (eng. Tumor Necrosis Factor) ili TNF. Danas se pouzdano zna da pojacanu aktivnost NK celija sluzokoze materice mogu izazvati mikroorganizmi kao sto je Hlamidija, Ureaplazma, Mikoplazma, humani papiloma virus, EpstajnBar, Citomegalo i Herpes virusi. Navedeni i ostali mikroorganizmi onemugucavaju "prigusivanje" imunskog sistema majke u pripremnim fazama za trudnocu i tokom same trudnoce. Osim mikroorganizama, pojacana aktivnost NK celija sluzokoze materice moze da bude uzrokovana greskama u komunikaciji izmedju embrioba, jajnika i imunskog sistema majke ili urodjenom agresivnoscu imunskog sistema trudnice. Smrt posteljicnih i ebrionalnih celija nije jedina posledica aktivacije imunskog sistema majke u trudnoci. Imunska netolerancija majke prema plodu i posteljici moze da bude odgovorna i za pojavu razvojnih anomalija fetusa, kao sto su rascep nepca, zecja usna, anomalije trbusnog zida i sl. U slucjevima kada aktivost imunskog sistema trudnice nije takvih razmera da dovede do steriliteta ili pobacaja, trudnoca moze biti opterecena pojavom povisenog krvnog pritiska kod trudnice, nuznoscu “odrzavanja trudnoce” ili prevremenim porodjajem. Kasnije, kod dece iz ovakvih trudnoca vrlo cesto se mogu dijagnostikovati oboljenja kao sto su anemije, limfadenopatije, povecana osetljivost na infekcije, astma, autoimunske i endokrine bolesti, razvojne anomalije, pa cak i maligna oboljenja.

Reproduktivna imunologija je u poslednjih deset godina napravila veliki napredak u razotkrivanju mehanizama i faktora koji ucestvuju u nekim oblicima steriliteta zena i muskaraca, kao i u razotkrivanju mehanizama spontanih pobacaja. U isto vreme izgradjeno je vise efikasnih terapijskih protokola koji sa velikim uspehom resavaju navedene probleme. Osim toga, timovi koji se bave in vitro fertilizacijom u svoj rad obavezno ukljucuju strucnjake iz podrucja reproduktivne imunologije, koji su svojim radom doprineli da ova metoda bude jos efikasnija. Terapijski protokoli reproduktivne imunologije se baziraju na imunomodulatornim agensima kao sto su citokini, hormoni, prostaglandini, anticitokinska monoklonska antitela, imunoglobulinski preparati, selektivni i neselektivni inhibitori sinteze prostaglandina, procedura imunizacije partnerovim leukocitima i td. Imunomodulatorna terapija zavisi od vrste identifikovanog problema i odredjuje se nakon odgovarajuce dijagnosticke procedure, koja nije narocito komplikovana niti skupa. Cilj svake imunoterapije je “podesavanje” funkcije imunskog sistema majke da bi se ostvarila imunska tolerancija prema plodu i posteljici kao stranim tkivima ili eliminacija ometajucih i toksicnih faktora kao sto su antispermatozoidna antitela i TNF. U pojedinim slucajevima, neophodno je stimulisati ili “preusmeriti” funkciju imunskog sistema majke i podstaknuti ga na produkciju zastitinih i blokirajucih faktora, cija je glavna uloga “maskiranje” i zastita posteljice i ploda od uvek “budnog oka” NK celija.
VRH

Imunološki neuspeh implantacije: racionalno lečenje

Činjenica da nakon neuspelog postupka vantjelesne oplodnje treba pokušati ponovo s istim protokolom previše je pojednostavljena. Postoje brojni razlozi, osim embriološkog, koji mogu biti odgovorni za neuspeh postupka. Ovaj se članak bavi imunološkim cinjenicama koji mogu izazvati izostanak implantacije.



Imunologija i implantacija

Kad se trofoblast i endometrijum sretnu, počinje dijalog između embriona i imunološkog sastava majke izlučivanjem hemikalija nalik hormonima zvanih citokina. Jednostavno rečeno, imunološki sustav majke pokušava razumeti je li embrion strano telo koje prijeti njenom zdravlju (npr. rak ili infekcija) i koje treba odstraniti, dok zametak pokušava reći majci nemoj me ubiti, ja sam tvoj, te je za to potreban složen imunološki dijalog. Od najranije faze, trofoblast uspostavlja temelj nutricionalnog, hormonskog i dišnog razmjenjivanja između majke i deteta. Interaktivan proces implantacije je važan ne samo opstanku ploda u ranoj trudnoći već i kvaliteti života deteta nakon rođenja.

Budući da je imunološki dijalog toliko važan, nije čudo da je nenormalnost u imunološkoj interakciji tokom implantacije predstavljena kao uzrok rekurentnih spontanih pobačaja, gubitka ploda u kasnoj trudnoći, neuspeha IVF-a i neplodnosti. Nepotpuna lista imunoloških faktora u tim situacijama uključuje antifosfolipidna antitijela (APA), antitiela na štitnjaču (antithyroid antibodies, ATA), i verovatno najvažnije od svega, aktivirane NK celije (natural killer, prirodne ubojice). Trenutno te imunološke markere mogu adekvatno i precizno meriti tek nekoliko visoko specijaliziranih laboratorija za reproduktivnu imunologiju u SAD-u, iz krvnih uzoraka pacijenata.
VRH
Antifosfolipidna antitiela (APA)

Brojni znanstveni radovi potvrdili su da pacijentkinje s dva ili više neuspela postupka vantjelesne oplodnje često imaju povišene cirkulirajućih antifosfolipidnih antitiela. Do 50% žena s endometriozom i idiopatskom dijagnozom imaju APA-ove u krvi. Bez obzira na to, uloga APA u ishodu postupka je kontroverzna. Godine 1995. predložili smo tretman APA-pozitivnih žena bez muškog faktora s minidozom heparina i aspirina da bismo povećali postotak implantiranih embriona. Heparin odbija APA dalje od stanica trofoblasta (što im omogućuje bolji rast), dok aspirin inhibira krvna zrnca od prijanjanja na rani trofoblast i preventira stvaranje malih ugrušaka u krvnim žilicama koje nastaju između materice i fetusa. Dalje smo potvrdili da terapija heparinom/aspirinom poboljšava ishod IVF-a samo kod onih žena čije je APA testiranje bilo pozitivno na antitiela koja nisu phosphatidylethanolamine (PE) ili phosphatidylserine (PS). Ako su žene imale IgG/IgM antitijela na PE ili PS tada je IVIg terapija, počevši nedelju dana prie transfera, umjesto heparina/aspirina, bila bolja u poboljšavanju postotka implantacije i rađanja.

Nedavno smo primietili da je heparin bez aspirina jednako delotvoran pa aspirin više ne dajemo pacijentkinjama. Dolje navedeni razlozi nas navode na pretpostavku da APA, umesto da uzrokuju izostanak implantacije, mogu služiti za identifikaciju pacijentkinja koje su pod većim rizikom izostanka implantacije, kroz embriotoksično izlučivanje NK scelija, koje su zapravo pravi krivci:

· u slučajevima s muškim faktorom, APA ne izgleda kao da ima utiecaja na uspjeh IVFa
· samo APA-pozitivne žene koje imaju i povišenu aktivnost NK celija benefitiraju od selektivne imunoterapije s IVIg.
· više od 75% APA+ žena koje imaju povećanu aktivnost NK celija također imaju PE i/ili PS antitiela
VRH

Natural Killer (NK) celije

Nakon ovulacije i tokom rane trudnoće, NK celije čine više od 70% belih krvnih zrnaca u endometrijumu. NK celije proizvode mnogo lokalnih hormona zvanih TH-1 citokina. Nekontrolisano i preveliko izlučivanje TH-1 citokina je vrlo toksično trofoblastima i endometrijalnim celija,a, te vodi programiranoj smrti tih smrti (apoptozi), i dakle, izostanku implantacije. U sledećim slučajevima su te NK celije abnormalno aktivirane te proizvode TH-1 citokine:
· kad muž i žena dijele DQ-alpha sličnost; u takvim slučajevima, obično par ima rekurentne spontane pobačaje umesto neplodnosti (opaska prevodioca: neki doktori se ne slažu s time i kažu da 50% normalnih parova deli DQ-alpha sličnosti)
· kod pacijentkinja koje imaju pelvične bolesti (npr. endometriozu) i abnormalni APA test
· u 50% slučajeva gde žena ima antitiela na vlastitu štitnjaču (ATA)

Deo aktiviranih NK celije (NKa) prelazi iz endometrijuma u krvotok, gde se njihova toksičnost može meriti uzimanjem krvi. Terapija IVIg-om, započeta nedelju dana pre transfera, može smiriti NKa, i smanjiti rizik od izostale implantacije.
VRH

Citotoksični limfociti (CTLs)

CTLs izlučuju toksine (perforine i granzime) i TH-1 citokine koji su antiteza TH-2 citokinima (koji su neophodni za aktiviranje B-stanica koje proizvode antitijela). Toksini i TH-1 citokini oštećuju ili ubijaju celije koje formiraju korien embrijskog sustava (tj. trofoblast). CTLs i NKa ceije regulisu i kontrolisu do kojeg se stepena trofoblast i placenta stapaju s endometrijumom kao i do kojeg će stepena majčino telo prihvatiti i tolerirati alograft, stranu fetalnu transplantaciju tj. embrion. Studije su pokazale da žene koje imaju rekurentne spontane pobačaje imaju značajno više razine CTL-a, NKa i TH-1 citokina (tj. povećani embriotoksični faktor) u svom endometrijumu kao i u krvotoku.
VRH

Antitiela na štitnjaču (ATA)

Jasna veza je uspostavljena između ATA i neuspeha reproduktivnog sastava (posebno rekurentnog spontanog pobačaja i neplodnosti). Uočili smo udvostručavanju uspeha IVF-a kad se IVIg terapija primenjuje na ATA+ pacijentkinje. IVIg terapija bi trebala biti započeta pre stimulacije i ponovljena još jednom nakon potvrđene trudnoća. Oko 50% žena koje imaju ATAs takođe imaju NKa. Rizik neuspele implantacije kod ATA+ žena se izgleda događa samo ako su ATAs nađene zajedno s NKa.
VRH

HLA kompatibilnost; HLA-G i DQ-alpha

Trudnoća mora biti prepoznata kao strano telo da bi se aktivirao imunološki mehanizam. HLA kompatibilnost igra važnu ulogu u tom prepoznavanju (HLA-A, B, C, DR, DQ, i DP). Ako očev HLA kompleks previše sliči majčinom HLA kompleksu, tada do tog prepoznavanja ne dolazi i događa se spontani pobačaj ili izostala implantacija. HLA-G je jedinstven HLA koje izlučuju citotrofoblastne celije koje čine unutrasnji sloj placente. HLA-G isotip je važan za majčinu toleanciju fetusa i služi kao imunosupresant. Drugim rečima, HLA-G služi kao obrambeni mehanizam zaštićujući placentu (embrion) od majčinih NK celija. Nedavno smo uočili da je moguće dokučiti implantacijski potencijal svakog embriona prije IVF implantacije. Prisutnost visokih razina sHLA-G ima pozitivnu prediktivnu vrednost veću od 70% kod žena mlađih od 39 godina i preko 50% u žena od 39. do 44. godine.

Embrioloski očinski antigeni regulisu izlučivanje trofoblastičnog HLA-G, koji održava balasiranim odnos TH-1 : TH-2 izlučivanja od strane T-stanica (CD-4). Kad je HLA-G odsutan, normalan rast trofoblasta i implantacija embriona se ne može dogoditi. Kad muž i žena dele nekoliko HLA antigena (npr. HLA-A, B, C, DR, DQ ili DP), TH-1 dominira nad TH2. To često izaziva nagli neuspeh implantacije, najčešće u obliku rekurentnog spontanog pobačaja i ponekad kao neobjašnjeni neuspeh IVF-a.
VRH

Kortikosteroidna terapija (Prednisone, Prenisolone i Dexamethasone)

Steroidna terapija je deo rutine u većini IVF klinika. Neki lekari zagovaraju dnevno korišcenje methyl prednisolone, a neki oralni dexamethasone počevši 10-ak dana prije početka stimulacije gonadotropinima sve do negativne bete, kad se postupno prestane uzimati tokom nedelju dana. Trudne pacijentkinje nastavljaju uzimati dexamethasone tokom prvog tromjesečja. Veruje se da steroidi deluju inhibiranjem imunog sistema.
VRH

Heparin

Postoje podaci da potkožne injekcije heparina (5,000 IU dvaput dnevno zbog ženskih uzroka neplodnosti, s pozitivnim APA, ali negativnim NK celijama) značajno povećavaju stopu rađanja. Heparin se ne daje od dana punkcije do dana transfera, kad ponovo počinje i traje sve do osme nedelje trudnoće. Heparin, veruje se, deluje tako da odbija APAs od površine trofoblasta (rani korien embrionalnog sastava). Ako su krvna zrnca normalna i regularno kontrolisana, i heparin izostane na dan punkcije, praktički je bez ikakvog rizika.
VRH

Intravenozni imunoglobulin (IVIg)

Intravenozni imunoglobulin (IVIg) je sterilni proteinski preparat koji se dobije od ljudske krvi, uz strogu kontrolu bakterijskih ili virusnih infekcija. IVIg deluje na četiri načina:
-supresira aktivirane NK (NKa) celije
-smanjuje aktivnost CTLs (aktiviranih T-stanica) koje mogu povrediti rani implantirajući sastav veruje se da IVIg smanjuje sposobnost B-stanica da proizvode antitijela kao APA i ATA
IVIg sadrži razna druga antitiela koja neutralisu antitiela koja mogu napasti embrionalni sastav.
Tisak je o IVIg-u nezasluženo loše pisao. Budući da je to produkt dobijen od krvi, postoji strah od HIV-a. Međutim, IVIg je u SAD-u i Velikoj Britaniji podložan najvećoj pažnji. Prema proizvođačima IVIg-a, ne postoji ni jedan slučaj prienosa HIV-a u više od 2 miliona doza i samo nekoliko slučajeva hepatitisa C. Nije ni čudo, budući da je IVIg deriviran od iste krvi koja se koristi i za transfuzije. Transfuzijom krvi u proteklih 7 godina nije zabeležen ni jedan slučaj zaraze.

Mi preporučujemo IVIg samo u slučajevima specifičnih kliničkih okolnosti kad uprkos transferima mnogobrojnih kvalitetnih embriona ne dolazi do implantacije, kad postoji povećana aktivnost NK celija i kad je žena testirana za autoimune bolesti (ili postoji autoimuna istorija bolesti u porodici). Izolovana povećana aktivnost NK celija, bez drugih asociranih kliničkih situacija, nije sama po sebi indikacija za IVIg terapiju jer postoje žene koje su NKa+, a svejedno uspeju da zatrudne i imaju zdrave trudnoće - bez IVIg terapije. IVIg terapiju treba započeti barem 7 dana pre embriotransfera.

Selektivno korišcenje imunoterapija nam je omogućilo uspešne trudnoće kod pacijentkinja koje su pre imale više IVF neuspeha (4 ili više). Mnogim se pacijentkinjama saetovalo da ne pokušavaju ponovo s vlastitim jajnim celijama. U mnogim slučajevima pacijentkinje su uspešno rodile i nakon 10 neuspelih IVF postupaka. Takav slučaj je bila 42-godišnja pacijentkinja koja je uspela ostvariti trudnoću vlastitim jajnim celijama nakon 22 uzastopna neuspela postupka vantjelesne oplodnje. Verujemo da se takvi rezultati ne bi mogli ostvariti bez selektivne imunomodulacije.
VRH

Faktori rizika

Žene koje su pod rizikom imunoloških problema:
· neobjašnjeni ili uzastopni neuspeli postupci vantjelesne oplodnje
· endometrioza
· idiopatska neplodnost
· porodicna istorija autoimunih bolesti (npr. reumatoidni artritis, lupus ili hipotiroidizam)

Umesto da uzrokuje izostanak implantacije, detektovani APAs (kod žena gde neplodnost nije muški faktor) su verovatno markeri za rizičnu populaciju. Mi smo pokazali da u slučajevima ženske neplodnosti, žene pozitivne na APA, ali negativne na NKa, pokazuju povećane stope uspeha ako su lečene heparinom. Takođe, žene koje su pozitivne na APA/ATA i pozitivne na NKa imaju povećane stope uspeha kada su dobile IVIg dan pre punkcije.

Mrvice napisi mi brojeve da bih mogla da zakazem, jer kod nas osim osnovnih hormona i nekih antitela ne mogu da odradim nista.

Institut za javno zdravlje, Futoska 121, laboratorija za virusologiju
021/422-255, obavezno da ti na uput rd napise da urade i Igg i Igm, da ti ne bi uradili samo Igm.
Prevencija tromboze 021/4843748. Ja idem kod doc. Mitic i zadovoljna sam. U prosloj trudnoci sam bila kod dr. Ilic koja mi je nesto polovicno odradila i nije mi dala nikakvu terapiju, tako da je i prosla trudnoca otisla kao i prva.
Javi mi da li si uspela sve da odradis.

Mrvice hvala, dr Mitic je sta hematolog ili imunolog? Imas PP.

Sad trenutno nisam u kuci, pogledacu kako joj tacno pise. Znam samo da sam pretrazivala za nju po internetu i citala neke njene tekstove o trombofiliji u trudnoci, i lecenju iste. Tako da se ja nje drzim pa kako mi Bog da.

Mrvice guras ti dobro za sada, neka tako i ostane, kada budes imala vremena procitaj privatnu poruku pa ako te ne mrzi odgovori, imam puno pitanja, a ne bih ovde da zatrpavam.

Maakki, dušo,naša Litle monstrume,ide kod te Mitićke zbog imunoloških i hematoloških nalaza-trombofilije. Možeš i nju kontakt. na p.p. da ti objasni. Ona je u NS.

Da znas i da hocu, totalno sam zbunjena sa uputima, a moja dr sve napise na jedan pa kako ti bude, a i moram tacno da joj odnesem sta da mi napise.

Maakki poslala sam ti pp.
Ah ti Mitici. Dr Gorana Mitic je supruga Dr Igora Mitica Ona je hematolog, a on imunolog samo nam prave zabunu. Oboje rade u klinickom centru. Ginekolog moze da da upute i za hematologa i imunologa a onda oni dalje traze nalaze koji im trebaju. Mislim da za imunoloske pretrage opet treba da se ode kod ginekologa po upute za laboratoriju u klinickom centru, a hematolog sam pise upute i njene sestre vam zakazuju laboratoriju na klinickom. Maakki tebi sam na pp napisala i sta sam ja radila od nalaza. Samo napred i naoruzajte se strpljenjem. Na neke nalaze sam cekala i po mesec dva da budu gotovi. Naravno u privatnoj laboratoriji to sve rade mnogo brze.

Little mnogo ti hvala ja tek krecem sa ovim pa mi je svaka informacija dobro dosla

Maki, nemam PP od tebe.
Miticki na pecatu pise lekar specijalista interne medicine. Mene je dr poslala bas kod nje pa ja nisam ni gledala da li je hematolog ili imunolog.

Dobila sam rezultate za lupus antikoagulans i urodjene trombofilije i pose ovako:

fibrinogen 4,99 (ref 2-4 g/l)
protrombinsko vreme (Quick) 79% (ref 75-120%)
parcijalno tromboplastinsko vreme (Rodman) 27s (ref 27-35s)

KCT 74,8s (ref 70-90s)
LA1:
AT 115% (ref 80-120%)
PCF 0,7 (ref >0,8)
PC 111% (ref 70- 140%)
APCR 2,7 (ref 2,1-3,5)
PS 99% (ref 63-135%)

jel zna neko sta ove skracenice znace i kakvi su mi rezultati? Da zakazujem hematologa ili...?

Ja sam radila te analize po nalogu hematologa. PC je protein C, PS protein S, ali to ti je dobro, ne znam sta je PCF i KCT. U svakom slucaju ja bih se javila obavezno lekaru da pogleda nalaze.

hvala ti puno Mrvice!

Nego sam citala za taj blago povisen fibrinogen da nije dobro imati... U svako slucaju kad pokupim ostale rezultate idem u Jevremovu pa ce mi tamo reci sta dalje.

senka ::hvala ti puno Mrvice!

Nego sam citala za taj blago povisen fibrinogen da nije dobro imati... U svako slucaju kad pokupim ostale rezultate idem u Jevremovu pa ce mi tamo reci sta dalje.

Ma da, tako ti je najbolje nego da lupas glavu. Svasta mi procitamo unapred na google-u, pa muka posle crv iz glave isterati.

trebalo je da uradim antitela i to:

antinuklearna
antifosfilipidna (sa kardiolipinskim)
antimikrozomalna
antitireoglobulinska
cirkulisuci imunokompleksi
anti beta 2 glikoprotein
antiovarijalna

a dobila sam rezultate gde mi je uradjeno:

CIC - 0.158 (<0.5)
ANA HEp2 (IgG) -0
Anti TPO 50,1 (<50)
Anti tireoglobulinska 9,7 (<100)
AcIA (IgG) 4,2 (<12)
AcIA (IgM) 3 (<12)
Anti ovarijalna -0

ne razumem se u ove skracenice pa ce moje pitanje zvucati uzasno glupo: da li su mi uradjena sva trazena antitela?

inace u zagradama su ref vred

Pojma nemam kuku pa i ja cu tako dobiti.
Al sve ti je ok

Samo ova Anti TPO su 50,1... gde nadje tih zarez 1...

sto bi rekao moj deda "za jedno oko konj corav"

Senka, svasta si nesto radila. Ja nisam sva ta, a toliko ih ima da prosto ne mogu da verujem da nisi sve pokrila.

Svasta radila i konacno sve uradila sto su mi napisali da uradim. Neke rezultate sam dobila, a neke cu tek sledece nedelje. Meni su napisali da ova navedena antitela uradim, ja lepo otisla, odnela uput lepo napisan sa pobrojanim antitelima i ovakav rezultat dobila gde nista ne razumem a kad sam pitala sta znace ovi rezultati dobila sam odgovor da to lekar tumaci... bas...

Nego idem u utorak ponovo u kcs pa sam mislila da ako mi nisu uradili ono sve sto je potrebno da im trazim da mi urade opet, mada sam ja sa laborantkinjom proveravala da li je sve upisala jos kad sam vadila krv...

Oni u laboratoriji ti nikad nece komentarisati rezultate,a u svakom slucaju moras kod lekara. Pitaj da li su ti odradili sve sto treba. I ja sam po dve nedelje cekala rezultate.

Pratim dugo ovu temu,vreme je da se uključim...

Anti TPO 50,1 (<50)

Senka,ovo su antitela štitne i blago su povišena.Ja tek treba da radim sledeće:
Ft4,AntiTG at,AntiTpo-ovo su analize štitne
AKLA-antikardiolipinska antitela
LAC-lupus antikoagulans